在1583年的夏天到1585的夏天，申时行似乎感觉到有一个政治上的黑箍套在自己脑袋上，而且一天比一天加紧。反对他的以年轻的京官居多，只是因为他们还没有完全摸清皇帝对申先生的真实态度，一时不敢造次，但是攻击已经逐渐展开。他们首先质问：张居正的四个儿子，三个得中进士，其中两个入翰林院，申时行当日为会试时主试官之一，难道和他没有关系？这一质问没有动摇申时行的地位，他们接着又建议，今后大学士的儿子一律不得参加会试，这矛头显然是针对申时行的长子申用懋。再接着他们又弹劾吏部尚书杨巍，说他用人办事都逢迎内阁旨意，言外之意乃是首辅专权跋扈。这两次攻击依然无效，但是他们参劾礼部尚书徐学谟却取得成功，徐被迫去职。参劾者表面上的理由是他在选择皇帝陵墓的地址时，没有广泛地听取堪舆专家的意见，以致没有选到一个真正的吉穴，但真正原因乃是徐学谟已被视为张居正的私人，而他在最近又把女儿嫁给了申时行的次子申用嘉。
这种攻击是经过深思熟虑，按照预定步骤进行的。整个方式可以称为“去皮见骨”。攻击者常常从一些小事开始，诸如一句经书的解释，一种谐音的讽刺，一张不署名传单的内容，一个考题的不当等等，有时也可以在奏章上提出一个冤案，参劾一个不知名小官的家庭琐事，或者以论水利和研究马尾巴发难引出本题。利用这些小事可以促使公众注意，引起文官参加，假以时日，使小事积累而成大事，细微末节的局部问题转化而成为整个道德问题。在程序上讲，发展中的步伐则须前后衔接，第一步没有收到效果之前决不轻率采取第二步。而且出场交锋的人物起先总是无名小卒，直到时机成熟才有大将出马。这种方式，大凡久在政治圈子里的人物，都已看透，他们可以从青萍之末，预测大风暴的来临。
而对着这布置周详的攻击，申时行险些垮台；再加以高启愚一案，他更是被拖到了悬崖边上。然而出人意料之外的乃是他顶住了这种攻击。在这危机中摇而不坠，以后重又站稳了脚跟。这是申时行生活史上的一大胜利，使他的政治地位更趋巩固。
高启愚出身翰林院，曾任南京和北京的国子监祭酒，相当于国立大学校长。由于申时行的推荐，他以礼部右侍郎的身份充任皇帝的经筵讲官。按照过去成例，他之被任为大学士已是指日间事。和申时行一样，他还很可能为来日之首辅。只是高启愚命运乖违，正在官运亨通之际，忽然被人检举。几年之前他主持应天府乡试所出试题“舜亦以命禹”，这时被认为宣扬禅让，即是恭维张居正有神禹疏凿之功；在有德者则君
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